העמותה לתמיכה בחולי קרוהן
וקוליטיס כיבית בישראל

מחקר קליני להערכת היעילות והבטיחות של תרופת מחקר במטופלים עם קוליטיס

מאת: דר’ בתיה וייס, מנהלת היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים, בי”ח אדמונד ולילי ספרא לילידם, תל-השומר

חשיבותם של חיידקי המעי לבריאות האם ידועה זה מכבר. במערכת העיכול קיימים פי 10 חיידקים מאשר תאים בגוף. לחיידקים תפקידים רבים: שמירה מפני התיישבות חיידקים מחוללי מחלות, שמירה על שלמות המעי, ויסות של מערכת החיסון. מהבנה זו נבעה המחשבה על טיפול במחלות בעזרת העברת צואה מאדם בריא למעי של אדם חולה, טיפול שדווח כבר בסין העתיקה במאה ה 16.

ברפואה המודרנית החלו ניסיונות בהשתלת צואה למצבי מחלה שונים מאמצע המאה ה 20. הטיפול בוצע לטיפול בחיידק Clostridium dificille , להשמנה, סכרת, מחלות מעי דלקתיות, כבד שומני ועוד. היעילות של השתלות צואה בחולים עם זיהום חוזר ובחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה הוכחה במחקרים מבוקרים רבים. לגבי יתר ההתוויות המחקרים פחות יסודיים.

במחלות מעי דלקתיות בוצעו מספר מחקרים בהשתלת צואה הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית, במבוגרים ובילדים. רב המחקרים אינם מבוקרים וכוללים תיאור של התוצאות בסדרות של חולים. נמצא כי השתלת הצואה היא פרוצדורה בטוחה, עם מיעוט תופעות לוואי, אך יעילותה משתנה בין מחקר למחקר בין 20-60% תגובה לטיפול, עם משך מעקב קצר. במחקר מבוקר שהוצג השנה בכנס ECCO נעשתה השתלת צואה בחולים עם קוליטיס כיבית- כאשר קבוצה אחת קבלה צואה מתורם וקבוצה שניה- השתלה של צואה עצמית , כבקורת. לא נמצא הבדל ביעילות בין שתי הקבוצות, כלומר, לא הוכחה יעילות לטיפול.

השתלת צואה מתבצעת מתורם בריא אשר עבר סקירה של בדיקות דם וצואה לוודא כי אינו נושא מחלות זיהומיות. הצואה נמהלת , מסוננת ומועברת ישירות למטופל או מוקפאת במינוס 800c עד להשתלה. ניתן להעביר את הצואה למטופל במספר דרכים- דרך זונדה לקיבה או לתריסריון, בעזרת חוקן או בזמן קולונוסקופיה. תופעות הלוואי שתוארו כוללות אי נוחות בטנית, גזים ועצירות. בהשתלת צואה דרך זונדה לקיבה יתכן חום הנמשך עד 48 שעות.

לסיכום- אין עדיין עדות מספקת ליעילות של השתלת צואה במחלות מעי דלקתיות. טיפול זה ניתן כיום במסגרת מחקרים קליניים, אשר יתרמו להבהרת הנושא. קיימות שאלות פתוחות כגון: דרך המתן הרצויה, התדירות הדרושה לביצוע הטיפול, והאם ניתן לבודד מהצואה חיידקים ספציפיים אשר יתנו תוצאה מיטבית. דרושים מחקרים מבוקרים עם מספר משתתפים גדול יותר מהקיים כיום, הן בקרוהן והן בקוליטיס, כדי לבחון את יעילות הטיפול לאורך זמן.

בעתיד הקרוב נראה ודאי התקדמות בתשובות לשאלות אלה וכן בדרך הטיפול, כאשר קפסולות המכילות צואה מוקפאת יחליפו את השתלת הצואה בדרך פולשנית.

השתלת צואה כטיפול במחלות מעי דלקתיות / דר’ בתיה וייס

מאת: דר’ בתיה וייס, מנהלת היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים, בי”ח אדמונד ולילי ספרא לילידם, תל-השומר

חשיבותם של חיידקי המעי לבריאות האם ידועה זה מכבר. במערכת העיכול קיימים פי 10 חיידקים מאשר תאים בגוף. לחיידקים תפקידים רבים: שמירה מפני התיישבות חיידקים מחוללי מחלות, שמירה על שלמות המעי, ויסות של מערכת החיסון. מהבנה זו נבעה המחשבה על טיפול במחלות בעזרת העברת צואה מאדם בריא למעי של אדם חולה, טיפול שדווח כבר בסין העתיקה במאה ה 16.

ברפואה המודרנית החלו ניסיונות בהשתלת צואה למצבי מחלה שונים מאמצע המאה ה 20. הטיפול בוצע לטיפול בחיידק Clostridium dificille , להשמנה, סכרת, מחלות מעי דלקתיות, כבד שומני ועוד. היעילות של השתלות צואה בחולים עם זיהום חוזר ובחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה הוכחה במחקרים מבוקרים רבים. לגבי יתר ההתוויות המחקרים פחות יסודיים.

במחלות מעי דלקתיות בוצעו מספר מחקרים בהשתלת צואה הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית, במבוגרים ובילדים. רב המחקרים אינם מבוקרים וכוללים תיאור של התוצאות בסדרות של חולים. נמצא כי השתלת הצואה היא פרוצדורה בטוחה, עם מיעוט תופעות לוואי, אך יעילותה משתנה בין מחקר למחקר בין 20-60% תגובה לטיפול, עם משך מעקב קצר. במחקר מבוקר שהוצג השנה בכנס ECCO נעשתה השתלת צואה בחולים עם קוליטיס כיבית- כאשר קבוצה אחת קבלה צואה מתורם וקבוצה שניה- השתלה של צואה עצמית , כבקורת. לא נמצא הבדל ביעילות בין שתי הקבוצות, כלומר, לא הוכחה יעילות לטיפול.

השתלת צואה מתבצעת מתורם בריא אשר עבר סקירה של בדיקות דם וצואה לוודא כי אינו נושא מחלות זיהומיות. הצואה נמהלת , מסוננת ומועברת ישירות למטופל או מוקפאת במינוס 800c עד להשתלה. ניתן להעביר את הצואה למטופל במספר דרכים- דרך זונדה לקיבה או לתריסריון, בעזרת חוקן או בזמן קולונוסקופיה. תופעות הלוואי שתוארו כוללות אי נוחות בטנית, גזים ועצירות. בהשתלת צואה דרך זונדה לקיבה יתכן חום הנמשך עד 48 שעות.

לסיכום- אין עדיין עדות מספקת ליעילות של השתלת צואה במחלות מעי דלקתיות. טיפול זה ניתן כיום במסגרת מחקרים קליניים, אשר יתרמו להבהרת הנושא. קיימות שאלות פתוחות כגון: דרך המתן הרצויה, התדירות הדרושה לביצוע הטיפול, והאם ניתן לבודד מהצואה חיידקים ספציפיים אשר יתנו תוצאה מיטבית. דרושים מחקרים מבוקרים עם מספר משתתפים גדול יותר מהקיים כיום, הן בקרוהן והן בקוליטיס, כדי לבחון את יעילות הטיפול לאורך זמן.

בעתיד הקרוב נראה ודאי התקדמות בתשובות לשאלות אלה וכן בדרך הטיפול, כאשר קפסולות המכילות צואה מוקפאת יחליפו את השתלת הצואה בדרך פולשנית.

מחקר חדש בתחום היצרויות של המעי במחלת קרוהן

לאחרונה פורסם ב IBD-NEWS-TODAY ניסוי של צוות חוקרים מקליפורניה שמצא כי חלבון מסוים יכול לגרום לתהליך הפיך של הפיברוזיס (התעבות והצטלקות עקב גדילה של רקמות) הנוצרת במעי בקרב חולים במחלת קרוהן. ידוע כי חולים רבים במחלת קרוהן יעברו במהלך חייהם ניתוח עקב פיברוזיס של המעי. לאחרונה, מחקרים מצאו כי טיפולים ביולוגיים מסויימים (עם anti-TNFα) עשויים לעזור בהפחתת הדלקת אך לא מסוגלים להביא להפיכות התופעה.

החומרים שנחקרו בניסוי הנוכחי מכונים Cathelicidin ((LL-37, אלו חלבונים עם תכונות אנטי-דלקתיות. LL- 37ידוע גם כחומר שיכול לדכא סינתיזה של קולגן (שהוא חלק מהתהליך הפיברוטי).החוקרים בחנו האם cathelicidinיכול למנוע את סינתזת הקולגן והפיברוזיס במחלה. הם ביצעו את הניסוי על עכברים שהותאמו לשמש כמודל למחלת קרוהן עם פיברוזיס במעי. החוקרים ציינו כי החלבוןcathelicidinשניתן לעכברים הפחית את איבוד המשקל האופייני למחלה וכמו כן היה מסוגל להפחית את הייצור של ציטוקינים פרו- דלקתיים. בנוסף החוקרים ציינו כיcathelicidin היה מסוגל להפחית את הייצור של mRNAשמפעיל סינתיזה של קולגן (שיוצר את הפיברוזיס).מנהל המחקר אמר לעיתונות כי ממצאים אלה עשויים להוביל לגישות טיפוליות חדשניות במחלת קרוהן. העורך הראשי של העיתון בו פורסם המחקר אמר כי המנגנון המדויק שבו cathelicidinיכול לשמש כמרפא ומעכב של פיברוזיס במעי החולים יחקר עוד בעתיד, יחד עם זאת ההתקדמות שתוארה במחקר זה עשויה לרמוז על האפשרות למניעת היצרויות חוזרות ואולי מניעת ניתוחים עתידיים בחולים במחלת קרוהן.

סיכמה: גלית הירש- יחזקאל

מתוך המאמר:

Antifibrogenic Effects of the Antimicrobial Peptide Cathelicidin in Murine Colitis-Associated Fibrosis

Yoo JH, Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 2015

שימוש בכורכומין לחולי קוליטיס כיבית

מצורף תקציר של תוצאות הביניים של מחקר כורכומין שנערך במרכז הרפואי שיבא , ובדק חולי קוליטיס כיבית.

הרעיון שעומד מאחורי המחקר הוא ליצור “אופטימיזציה של טיפול קו ראשון” לחולים עם קוליטיס כיבית.  תרכובת הכורכומין שנבדקה במחקר הינה תרכובת ייחודית אשר הותאמה ספיציפית לטיפול ב-IBD.

לקריאת תקציר המחקר, לחץ כאן

ה- NHS פרסם הנחיות קליניות לטיפול במחלת הקרוהן 03-11-2012

המכון הלאומי הבריטי לבריאות ולמצויינות קלינית (national institute for health and clinical excellence, NHS) פרסם הנחיות הנוגעות לטיפול במחלת הקרוהן (Crohn’s disease).

על פי המסמך שפורסם, ההמלצות הבאות הינן בעדיפות ראשונה לביצוע:

• הבטיחו כי המידע וחוות הדעת לגבי מחלת הקרוהן:
– מתאימים לגיל
– מתאימים לרמה הקוגניטיבית ולרמת ההשכלה
– מתאימים לצרכים התרבותיים והשפתיים של הקהילה המקומית.

• שוחחו לגבי אפשרויות טיפול וניטור עם האדם החולה במחלת הקרוהן, ו/או עם הוריו או המטפל שלו אם נדרש ובקרב הצוות הרב תחומי. יישמו את העקרונות הנמצאים ב- Patient experience in adult NHS services (NICE clinical guidance 138).

• יש להעניק לאנשים עם מחלת הקרוהן ו/או להוריהם או למטפלים שלהם במידת הצורך, מידע נוסף בתחומים הבאים כאשר הדבר מתאים:
– עיכוב אפשרי בגדילה והתבגרות בילדים
– דיאטה ותזונה
– פריון ויחסי מין
– צפי המחלה (פרוגנוזה)
– תופעות לוואי לטיפול המוצע
– סיכון גבוה לחלות לסרטן
– ניתוח
– טיפול באנשים צעירים אשר הינם במעבר בין טיפול אצל רופאי ילדים לבין שירותי בריאות למבוגרים
– פרטי התקשרות של קבוצות תמיכה

• יש להציע למבוגרים, ילדים וצעירים ו/או להוריהם או מטפליהם, תמיכה רב-תחומית המתאימה לגיל, לשם התמודדות עם כל שאלה לגבי המחלה והטיפול בה, לרבות שאלות לגבי תדמית גוף, חיים עם מחלה כרונית ונוכחות בבית הספר ובמוסדות להשכלה גבוהה.

• יש להעריך פעילות של האנזים thiopurine methyltransferase, (אTPMT)  לפני הצעה של אזאתיופרין (Azathioprine) או מרקאפטופורין (Mercaptopurine). אין להציע אזאתיופרין או מרקאפטופורין אם יש חסר בפעילות ה- TPMT  (מאוד נמוכה, או חסרה). יש לשקול אזאתיופרין או מרקאפטופורין במינון נמוך אם פעילות TPMT הינה נמוכה מהנורמה אך אינה בחוסר (לפי ערכי המעבדה המקומית).

• יש לנטר השפעות של אזאתיופרין, מרקאפטופורין ומתוטרקסאט (methotrexate), כפי שמצוין בגירסא המקוונת העדכנית של ה- British national formulary (BNF)  או של ה- British national formulary for children (אBNFC). יש לנטר נויטרופניה בחולים הנוטלים אזאתיופרין או מרקאפטופורין גם אם הם בעלי פעילות תקינה של TPMT.

• יש להבטיח כי קיימים נהלי ניטור ופעולות בטיחותיים מתועדים (כולל ספרי בדיקה) עבור מבוגרים, ילדים וצעירים המקבלים טיפול המצריך ניטור. יש למנות חבר מהצוות אשר יפעל במקרה של תוצאות לא תקינות וייצור קשר עם רופאי המשפחה וחולי הקרוהן ו/או הוריהם או מטפליהם אם יש בכך צורך.

• יש לדון עם חולי הקרוהן ו/או הוריהם או מטפליהם במקרה הצורך, לגבי אפשרויות הטיפול במחלתם כאשר הם נמצאים בתקופת הפוגה של המחלה, כולל אפשרויות של אי-טיפול וטיפול. הדיון צריך לכלול את הסיכון של החמרות בדלקת (עם או ללא טיפול תרופתי) ואת תופעות הלוואי האפשריות של טיפול תרופתי. יש לתעד את הדעות וההשקפות של החולה.

• אין להציע גלוקוקורטיקוסטירואידים שגרתיים או בודסוניד (budesonide) לאחזקת ההפוגה.

Crohn’s disease
Management in adults, children and young people
National Clinical Guideline Centre
NICE clinical guideline 152  issued: October 2012
guidance.nice.org.uk/cg152

קישור למאמר:  http://www.mednet.co.il/siteFiles/1/1344/79937.asp

טיפול ב- USTEKINUMAB לצורך השראה ושמירה על הפוגה במחלת קרוהן.

Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease.

טיפול ב- Ustekinumab לצורך השראה ושמירה על הפוגה במחלת קרוהן.

 Sandborn WJ, Gasink , Gao LL et al. N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1519-28

קישור למאמר: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23075178

לחץ כאן להורדת המאמר בפורמט PDF

רקע:

ידוע שבמחלות מעי דלקתיות, קיימת הפרשה מוגברת של TNF שהינו חומר המיוצר בגוף כתגובה למצבי דלקת וגידולים למיניהם. מרכיב זה תורם להתפתחות התהליך הדלקתי ולנזק שנוצר בעקבותיו. במהלך השנים, נעשה ניסיון לפתח טיפולים בהם יעשה שימוש בנוגדנים כנגד TNF (אנטי TNF) שיתחברו אל ה- TNF וינטרלו את פעילותו. הנוגדנים מוזרקים לגוף במטרה לדכא את התהליך הדלקתי ולעזור בהחלמה. כיום, בקבוצה זו ניתן למנות את הרמיקייד (Infliximab) ואת הומירה (Adalimunab).

שליש מחולי קרוהן אינם מגיבים לטיפול ראשוני באמצעות אנטי TNF. שליש נוסף, יגיב תחילה לטיפול זה אך במהלך הזמן התגובה תחלש ולכן נדרש העלאת המינון או החלפת הטיפול וניתן לומר כי לחולים אלו יש עמידות לטיפול ב- TNF במקרים אלו יש צורך בנציאת תרופות חלופיות.

המחקר הנוכחי:

במחקר שהתפרסם באוקטובר האחרון במגזין רפואי מכובד וידוע (New England Journal of Medicine), הוצג טיפול ניסיוני בתרופה חדשה (שלבי ניסוי קליני 2B) בחומר הנקרא Ustekinumab (Stelara), שהינו נוגדן כנגד שני מרכיבים השייכים למערכת החיסונית הנקראים IL-12 ו- IL-23. ידוע ממחקרים קודמים כי שני מרכיבים אלו, מעורבים בהתפתחות מחלת קרוהן.

מחקר בינלאומי זה התבצע בין השנים 2008-2010 בקרב 526 חולי קרוהן בוגרים (מעל גיל 18), שדרגת המחלה שלהם בינונית או חמורה ואשר להם “עמידות” לטיפול באמצעות אנטי TNF.

המשתתפים במחקר חולקו לשתי קבוצות בצורה אקראית: האחת כללה חולים שקיבלו את התרופה והקבוצת השנייה (קבוצת ביקורת)כללה חולים שקיבלו פלצבו (הזריקו להם חומר שאינו תרופה).

תוצאות:

בקרב קבוצת החולים אשר קיבלו את הטיפול ב- Ustekinumab ל- 35%-40% היה שיפור (כתלות במינון שקיבלו), זאת בהשוואה ל- 23.5% בקבוצת ביקורת. התגובה הטובה ביותר (שהיתה שונה באופן מובהק מהביקורת) הייתה לחולים שקיבלו 6 מ”ג. טיפול עם Ustekinumab לצורך לצורך שמירה על הפוגה הביא לעלייה משמעותית בשיעור החולים ששמרו על הפוגה קלינית לעומת השיעור בקבוצת הביקורת (41.7% לעומת 27.4%, P = 0.03).

אירועים מיוחדים שנצפו במהלך המחקר: זיהומים חמורים התרחשו בקרב 18 חולים (10 אשר קיבלו Ustekinumab). קרצינומה של תאים הבזליים התפתחה אצל חולה אחד שטופל ב-Ustekinumab .

מסקנות:

טיפול ב Ustekinumab הביא לשיפור מצב המחלה בקרב חולים עם דרגת מחלה בינונית עד חמורה בעלי עמידות לטיפול עם אנטי TNF (בהשוואה לביקורות שלא קיבלו תרופה). בנוסף, נמצא כי התרופה עוזרת גם בשמירה על הפוגה.

החוקרים ציינו בין מגבלות המחקר כי החולים שהשתתפו במחקר היו עם דרגת מחלה חמורה יחסית, זמן רב מאבחנה ומספר רב של ניסיונות טיפול קודמים שנכשלו. יתכן ובקרב חולים עם דרגות פחות חמורות התרופה תשפיע אף יותר. החוקרים ציינו גם כחלק ממגבלות המחקר את המספר הקטן יחסית של משתתפים ומשך התקופה של הטיפול שהיתה קצרה.

לסיכום, הממצאים האלו מצביעים על כך כי Ustekinumab יכול להעלות את שיעור התגובה לטיפול בקרב חולים שהראו עמידות לאנטי TNFF וכן לשמש כטיפול לשמירה על הפוגה בקרב חולי קרוהן.

 סיכמו:

יעל שחר (Msc)

גלית הירש (PhD)

הבדלי גזע במחלת קרוהן

חוקרים בשלשה מחקרים בלתי תלויים פרסמו תוצאות המצביעות על כך שמאפיינים מסויימים של מחלת קרוהן קשורים לגזע. המומחים צופים כי מסקנותיהם תסייענה בפיתוח טיפול מותאם אישית למחלה.

על פי דיווחי הקרן האמריקאית לקרוהן וקוליטיס כ- 700,000 אמריקאים חולים בקרוהן מחלה המופיע בדרך כלל בגיל בין 15 ל 35.

חוקרים מ- Mayo clinic  הראו כי מבין הקבוצות האתניות בארה”ב ללבנים יש את הסיכון הגבוה ביותר לפתח את המחלה. אוכלוסיית היהודים אשכנזים הם בעלי הסיכון הגבוהה ביותר לחלות. יחד עם זאת, בשנים האחרונות שכיחות מחלת קרוהן עלתה בקרב קבוצות מיעוט אתניות שאינן שאינם לבנות, בהם אפרו- אמריקאים (African-American).

בכינוס המדעי השנתי של המועצה האמריקאית לגסטרואנתרולוגיה הוצגו שלש עבודות של חוקרים שבדקו הבדלים במאפייני מחלה וטיפול בקבוצות שונות בארה”ב לפי גזע.

מדענים מאוניברסיטת שיקגו הראו במחקרם כי אפרו- אמריקאים החולים ב IBD נמצאים בסיכון גבוה יותר מאשר לבנים לביטוי של סימפטומים שמחוץ למעיים, ביניהם כאבי פרקים ודלקות עור. חולים אפרן-אמריקאים היו בהסתברות נמוכה יותר לפתח מחלה במעי הדק אך לא הראו הבדל בשיעור של מחלה באזורים אחרים במעי.

במחקר שני, מדענים מבית ספר לרפואה Mount Sinai דיווחו על שכיחות גבוהה של פיסטולה חמורה באזור פריאנאלית (בפי הטבעת) בקרב חולי קרוהן שטופלו ברמיקייד בשנת 2011. החוקרים הראו כי לאפרו-אמריקאים יש שיעור גבוה יותר (פי 1.87) מקבוצות אחרות באמריקה לפתח פיסטולות פריאנליות.

מדענים מאוניברסיטת מרילנד חקרו את השימוש ברמיקייד. הם עקבו אחרי קבוצה של 129,478 חולי IBD והראו כי לאפרו-אמריקאים היה סיכוי נמוך ב-% 12 לקבל טיפול ברמיקייד.

Vanda j. sines פירסמה מאמרים בתחום הבריאות. היא מומחית במחלות ומצבי בריאות המשפיעים על איכות החיים. כתבה זו פורסמה ב: Yahoo News Health-Thu, Oct 25, 2012

איך אתם יכולים לעמותה?